En hematología, dos pacientes con el mismo diagnóstico y tratados con el mismo medicamento pueden presentar respuestas muy Lectura estimada: 5 minutos

La práctica hematológica contemporánea enfrenta un desafío constante: la amplia heterogeneidad en la respuesta a los tratamientos farmacológicos. Incluso cuando los pacientes comparten un mismo diagnóstico, estadio clínico y esquema terapéutico, la eficacia y la toxicidad pueden diferir considerablemente. Esta variabilidad responde a múltiples factores —edad, comorbilidades, función renal y hepática, interacciones farmacológicas y adherencia—; sin embargo, una proporción importante puede atribuirse a diferencias genéticas que modifican la farmacocinética y la farmacodinamia de los medicamentos.

En este contexto, la farmacogenética ha adquirido un papel cada vez más relevante como disciplina orientada a identificar variantes genéticas asociadas con alteraciones en el metabolismo, transporte o mecanismo de acción de diversos fármacos. Su incorporación a la práctica clínica ha permitido desarrollar recomendaciones terapéuticas respaldadas por organismos internacionales como el Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) y el Dutch Pharmacogenetics Working Group (DPWG), particularmente en medicamentos con estrecho margen terapéutico o elevada variabilidad interindividual.

Tiopurinas: uno de los modelos mejor establecidos de farmacogenética clínica

Las tiopurinas, entre ellas la 6-mercaptopurina, azatioprina y tioguanina, constituyen un componente esencial en el tratamiento de diversas enfermedades hematológicas, especialmente durante la fase de mantenimiento de la leucemia linfoblástica aguda (LLA). A pesar de su eficacia, presentan un índice terapéutico estrecho y una importante variabilidad en la susceptibilidad a toxicidad hematológica.

La actividad de estos fármacos depende del equilibrio entre múltiples vías metabólicas que determinan la formación de metabolitos activos, principalmente los nucleótidos de tioguanina (TGN), responsables tanto del efecto antileucémico como de la mielotoxicidad.

Entre los principales determinantes genéticos de este metabolismo destacan TPMT (thiopurine S-methyltransferase) y NUDT15 (nudix hydrolase 15).

Las variantes con pérdida de función en TPMT reducen la metilación de las tiopurinas, favoreciendo la acumulación intracelular de metabolitos citotóxicos. Por otro lado, las variantes en NUDT15 disminuyen la capacidad de inactivar los metabolitos trifosfatados derivados de las tiopurinas, incrementando la incorporación de nucleótidos de tioguanina al ADN y, consecuentemente, el riesgo de mielosupresión.

Diversos estudios han demostrado que los pacientes con fenotipos de metabolizador intermedio o deficiente presentan una incidencia significativamente mayor de:

• Neutropenia grave.
• Pancitopenia.
• Suspensión prematura del tratamiento.
• Hospitalización secundaria a toxicidad hematológica.
• Incremento en la necesidad de modificaciones de dosis.

Actualmente, las guías del CPIC recomiendan ajustar la dosis inicial de las tiopurinas en función del fenotipo combinado de TPMT y NUDT15, realizando posteriormente modificaciones de acuerdo con la respuesta clínica y los parámetros hematológicos. La magnitud del ajuste depende del medicamento utilizado, la enfermedad tratada y la actividad enzimática estimada.

Relevancia poblacional de NUDT15

El descubrimiento de NUDT15 modificó de forma importante el abordaje farmacogenético de las tiopurinas. Mientras que las variantes de TPMT explicaban gran parte de la toxicidad observada en poblaciones europeas, numerosos pacientes asiáticos y latinoamericanos desarrollaban mielotoxicidad grave pese a presentar un genotipo normal para TPMT.

Posteriormente se identificó que las variantes de pérdida de función en NUDT15, particularmente c.415C>T (p.Arg139Cys), constituyen uno de los principales determinantes de intolerancia a tiopurinas en estas poblaciones, motivo por el cual actualmente ambos genes deben evaluarse de manera conjunta cuando se pretende optimizar la terapia con estos medicamentos.

Warfarina: un modelo clásico de farmacogenética aplicada

Aunque el uso de anticoagulantes orales directos ha aumentado durante la última década, la warfarina continúa siendo un fármaco ampliamente utilizado en diversas enfermedades hematológicas y cardiovasculares.

La principal dificultad durante su utilización radica en la marcada variabilidad de la dosis necesaria para alcanzar un International Normalized Ratio (INR) dentro del rango terapéutico.

Entre los principales determinantes genéticos de esta variabilidad destacan dos genes:

CYP2C9

Codifica la enzima responsable del metabolismo de la fracción más activa de la warfarina, la S-warfarina. Las variantes alélicas de disminución de función generan una depuración más lenta del medicamento, incrementando el riesgo de sobreanticoagulación y hemorragia durante las fases iniciales del tratamiento.

VKORC1

Codifica la vitamina K epóxido reductasa, principal blanco farmacológico de la warfarina. Variantes en su región promotora modifican la expresión de la enzima y condicionan diferencias significativas en la sensibilidad al tratamiento.

En conjunto, CYP2C9 y VKORC1 representan una proporción importante de la variabilidad genética en la dosis requerida, aunque otros genes como CYP4F2 y variantes relacionadas con la ancestría también pueden contribuir a los modelos predictivos actuales.

Integración de la información farmacogenética en la práctica clínica

Es importante destacar que la farmacogenética constituye únicamente uno de los componentes necesarios para la individualización terapéutica.

En el caso de la warfarina, los algoritmos contemporáneos integran simultáneamente variables clínicas como:

• Edad.
• Peso corporal.
• Sexo.
• Función hepática.
• Medicación concomitante.
• Ingesta de vitamina K.
• Indicación del tratamiento.
• INR basal.

Por ello, el genotipo no sustituye la monitorización clínica ni el ajuste progresivo de la dosis, sino que proporciona información complementaria para estimar una dosis inicial más precisa.

De manera similar, en el tratamiento con tiopurinas, la información genética debe interpretarse conjuntamente con la biometría hemática seriada, la respuesta clínica y las características propias de cada protocolo terapéutico.

Perspectivas de la farmacogenética en hematología

Durante los últimos años, la evidencia clínica ha favorecido la incorporación progresiva de recomendaciones farmacogenéticas para múltiples medicamentos utilizados en hematología y oncología. Además de las tiopurinas y la warfarina, continúan acumulándose datos sobre genes relacionados con la respuesta a fluoropirimidinas, irinotecán, metotrexato y otros agentes antineoplásicos.

La tendencia actual se orienta hacia la integración de la información farmacogenómica dentro de los sistemas de historia clínica electrónica y los programas de apoyo a la decisión clínica, permitiendo que las recomendaciones terapéuticas puedan consultarse de forma automatizada durante la prescripción.

Conclusión

La farmacogenética representa uno de los ejemplos más sólidos de medicina de precisión aplicada a la hematología. La identificación de variantes en genes como TPMT, NUDT15, CYP2C9 y VKORC1 ha permitido comprender parte de la variabilidad interindividual observada durante el tratamiento con tiopurinas y warfarina, facilitando recomendaciones terapéuticas respaldadas por evidencia científica y guías internacionales.

Aunque la respuesta farmacológica continúa siendo un fenómeno multifactorial, la integración de información genética constituye una herramienta de apoyo para la individualización del tratamiento, con el potencial de mejorar la seguridad y optimizar la toma de decisiones clínicas.

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Referencias

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Caudle KE, Yang JJ, Maillard M, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guideline for Thiopurine Dosing Based on TPMT and NUDT15 Genotypes: 2025 Update. Clinical Pharmacology & Therapeutics. 2025.

Johnson JA, Caudle KE, Gong L, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guideline for Pharmacogenetics-Guided Warfarin Dosing: 2017 Update. Clinical Pharmacology & Therapeutics. 2017;102(3):397-404.

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Yang JJ, Landier W, Yang W, et al. Inherited NUDT15 Variant Is a Genetic Determinant of Mercaptopurine Intolerance in Children With Acute Lymphoblastic Leukemia. Journal of Clinical Oncology. 2015;33(11):1235-1242.